心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是一种多系统受累的复杂疾病，涉及心血管疾病、肾脏疾病和代谢紊乱等多个方面。其管理需要综合考虑多器官的保护和疾病的进展，而钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）凭借其独特的心肾保护优势，在CKM综合征的管理中具有重要作用。

CKM综合征是一种系统性疾病，由代谢危险因素、慢性肾脏病（CKD）和心血管系统之间病理生理的相互作用导致多器官功能障碍和不良心血管结局较高。根据危险因素和已确诊的疾病，将CKM综合征分为5期（0-4期）^[1]。

表1. CKM不同健康阶段的定义

CKM综合征广泛存在于人群中。据JAMA期刊上发表的一项纳入国家健康与营养调查（NHANES）数据库中≥20岁且空腹样本的人群研究显示，美国约90%的成年人有CKM综合征，其中，处于1期-4期的患者分别为25.95%、49%、5.4%和9.2%，意味着仅10.6%的人没有任何CKM综合征^[2]。为了探索CKM综合征在中国人群中的流行情况，北京大学人民医院内分泌科纪立农教授/邹显彤副研究员团队通过对中国三大重要人群队列（平谷研究、CHARLS研究和3B研究）进行分析显示，随着年龄增加，CKM综合征3期-4期的患病率显著增加；在3B研究（2型糖尿病人群）中，65岁以上的患者中高达78.8%处于3期-4期。研究还发现，平谷研究的中国人群中CKM综合征的患病情况与美国NHANES人群相似^[3]。

众所周知，代谢综合征（MS）、心血管疾病（CVD）和CKD是威胁人类健康的三大慢性疾病。三者具有共同的病理生理机制，一种疾病会增加其他疾病的发病风险，三者之间相互促进的有害关系可导致多器官疾病和心血管事件，改善其中之一可以改善另外两种疾病的预后，提示这三大类疾病不应被作为单独的疾病，而应视为一种关联密切的综合征^[4]。因此，CKM综合征的管理应从慢病共病的综合管理出发，进行全生命周期的管理。

图1. 心-代谢-肾之间的相互联系及治疗选择

CKM综合征不同分期的管理侧重点有所不同。第1期-第3期的管理目标为预防CVD事件，包括减重、降压调脂、降糖以及亚临床CVD和CKD的管理；第4期的管理目标为提供CVD的优质诊疗^[4]。临床实践中需根据不同分期选择适宜的药物进行合理的治疗。SGLT2i具有糖、心、肾三大获益，在CKM综合征的不同分期中均有获益，尤其是对心肾保护的作用显著。

SGLT2i可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出。研究显示，SGLT2i单药治疗可降低糖化血红蛋白（HbA_1c）0.5%-1.2%，在二甲双胍基础上联合治疗可进一步降低HbA_1c 0.4%-0.8%。此外，SGLT2i单药治疗不增加低血糖风险，与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时，应下调胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量^[5]。

EMPA-REG OUTCOME研究证实恩格列净可显著降低伴有CVD的2型糖尿病（T2DM）患者的主要心血管病变终点风险；随后，CANVAS+CANVAS-R研究和DECLARE-TIMI 58研究分别证实卡格列净和达格列净可显著降低合并心血管高危因素的T2DM患者的心血管事件风险^[6]。《心力衰竭SGLT2抑制剂临床应用的中国专家共识》建议，对于合并高危心血管风险或心血管疾病的T2DM患者推荐使用SGLT2i以预防心衰住院^[7]。

SGLT2i可通过改善血流动力学、抗心室重塑及心肌纤维化、提高心肌细胞能量代谢等相关机制发挥心脏保护作用，从而降低心血管事件^[6]。随着临床证据的积累，SGLT2i 已成为指南推荐的全射血分数心衰的一线治疗药物，能显著降低心衰住院和心血管死亡风险，为患者提供更多的治疗选择和获益。

《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》推荐^[8]，在射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）/射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中应用SGLT2i降低心衰住院和心血管死亡的风险（Ⅰ，A）；对于有症状的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，无论是否伴有糖尿病均推荐使用SGLT2i（达格列净或恩格列净）以降低心衰住院和死亡率，除非有禁忌证或不能耐受（Ⅰ，A）。对于所有诊断为HFrEF的患者，应尽早接受包括SGLT2i在内的多种能够改善预后的药物治疗。《2024 ACC专家共识决策路径：射血分数降低的心力衰竭的治疗》也指出，一旦确诊HFrEF，应立即且迅速地启动“四大支柱”药物治疗，以确保患者尽早获益^[9]。

《心力衰竭SGLT2i临床应用的中国专家共识》指出，SGLT2i通常安全性和耐受性良好，且具有肾脏保护、利尿和降低高钾血症的作用，有利于β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂的起始、耐受和持久使用^[10]。SGLT2i还具有渗透性利尿、降低动脉压和心脏重塑等作用，可以减少利尿剂剂量，对高尿酸血症和痛风有益^[11]。此外，SGLT2i应用于心衰适应症时使用单一固定剂量，理论上不需要滴定，有利于推广同质化、规范化治疗并减低院外管理负担；同时，SGLT2i一日一次服用，使用简便，有利于在患者居家自我管理中保持治疗依从性^[12]。因此，建议尽早启动SGLT2i，以迅速改善心衰患者的临床结局和生活质量^[10]。

• DAPA-HF研究是首个在伴或不伴T2DM的HFrEF患者中评估SGLT2i疗效的研究。研究结果证实，无论患者是否合并T2DM，达格列净均能显著降低心血管死亡或心衰恶化复合终点风险达26%（HR：0.74；95% CI 0.65-0.85；P＜0.001）^[13]。EMPEROR-Reduced研究显示，恩格列净可显著降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院的相对风险达25%（HR：0.75；95% CI 0.65-0.86；P<0.0001）^[14]。

• DELIVER研究显示，达格列净较安慰剂组显著降低HFmrEF/HFpEF患者心血管死亡或心衰恶化风险18%（HR：0.82；95%CI：0.73-0.92；P<0.001）^[15]。EMPEROR-Preserved研究显示，与安慰剂相比，恩格列净组可显著降低心血管死亡及心衰住院风险21%（HR：0.79；95% CI：0.69-0.90；P<0.001）^[16]。

除了降糖和心血管获益外，SGLT2i在减缓慢CKD的发生发展方面也具有显著获益。SGLT2i 通过修复管球反馈降低肾小球高滤过，改善能量平衡，降低蛋白尿，抑制炎症因子、抑制纤维化、减轻氧化应激，改善代谢指标，改善心功能从而改善肾脏血供等相关机制保护肾脏^[17]，延缓CKD的进展。

《中国慢性肾脏病早期评价与管理指南》推荐^[18]，对于合并或不合并糖尿病的CKD患者使用SGLT2i治疗（1a，A）；对于合并慢性症状性心衰患者（不考虑射血分数）的CKD患者使用SGLT2i治疗（1a，A），并建议SGLT2i用于延缓肾病进展或降低心衰风险时，可持续应用至患者进入透析或接受肾移植前。

• DAPA-CKD研究结果显示，与安慰剂相比，达格列净可显著降低CKD患者主要心肾终点风险39%（HR：0.61；95% CI ：0.51-0.72；P<0.001），显著降低全因死亡风险31%（HR：0.69；95% CI ：0.53-0.88；P=0.004），显著降低CKD患者肾脏硬终点事件风险达44%（HR：0.56 ；95% CI：0.45-0.68；P＜0.001）。此外，研究使用闭合队列的分区生存模型（PSM），用于预测接受达格列净或安慰剂治疗的患者的出现事件时间，结果显示，达格列净可延缓CKD患者进入终末期肾病（ESRD）时间近7年^[19,20]。

• EMPA-KIDNEY 研究结果显示，与安慰剂相比，恩格列净可显著降低CKD患者主要终点事件风险28%（HR：0.72；95% CI：0.64-0.82；P<0.001）^[21]。

CKM综合征人群众多，危害严重，需多学科综合管理。SGLT2i具有强效降糖以及明确的心肾保护作用，在CKM综合征的管理中占有重要地位。循证证据证实，在T2DM患者中，SGLT2i可降低HbA_1c，降低血糖水平；在慢性心衰患者中（不论射血分数如何），SGLT2i均可带来显著获益；在CKD患者中，SGLT2i可以显著延缓疾病进展，甚至延长患者生存时间。因此，在CKM综合征的综合管理中，糖尿病患者、合并CKD和心衰的患者应优先选择SGLT2i进行治疗，以改善患者预后。

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A

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